Agents of Mayhem est un jeu d'action en monde ouvert. L'histoire prend place après qu'un groupe de super-méchants connu sous le nom de L.E.G.I.O.N. prend le contrôle de toutes les nations. La solution au problème est incarné par les agents de M.A.Y.H.E.M qui mettent leurs talents en commun pour stopper les plans de cette agence démoniaque.