High on Life 2 est la suite directe du premier opus. L'histoire suit le Chasseur de Primes et ses armes parlantes (Gatlians) luttant contre un conglomérat pharmaceutique qui transforme les humains en drogue. Ce FPS type Metroidvania s'étend désormais sur trois grands hubs. Le gameplay s'enrichit d'un skate spatial essentiel pour l'exploration et le combat, ainsi que de nouvelles armes bavardes comme le duo Travis et Jan.