Etrian Mystery Dungeon 2 est un cross-over entre la fameuse licence de Spike Chunsoft et l'univers d'Etrian Odyssey. Le légendaire Yggdrasil est un arbre divin renfermant une entrée vers ce que les légendes appellent la Terre des Dieux. En plein voyage, vous rencontrez une jeune fille qui souhaite à tout prix se rendre au pied de cet Yggdrasil, et ce peu importe ce qu'il en coûtera. Ainsi commence l'histoire d'Etrian Mystery Dungeon 2, qui vous fera à nouveau explorer différents donjons et affronter d'énormes bestioles pour arriver au bout du voyage.