Pour peu, on en oublierait presque la mission principale, assez similaire à celle du précédent Fallout. Ce dernier se concluait par l'exil de votre héros, expulsé par le dirigeant de l'Abri 13 qui voyait désormais en lui un danger pour la communauté. Après avoir voyagé vers le nord, votre personnage a fondé le village d'Arroyo où il a coulé ses derniers jours. Fallout 2 se déroule 80 ans plus tard, en 2241. Le personnage que vous incarnez est le petit-fils du héros du premier volet. Le village se meurt car il connaît une sécheresse sans précédent. La doyenne vous charge donc de partir à la recherche du Jardin d'Éden en Kit (ou JEK), une technologie jadis distribuée à différents abris antiatomiques pour leur permettre de rebâtir une nouvelle civilisation. Comme dans le premier opus, vous voilà condamné à arpenter les Terres Désolées à la recherche de ce qui pourra sauver votre communauté. La surface de jeu, qui couvre le sud de l'Oregon, la Californie et le Nevada, est bien plus vaste que celle du premier épisode et contient davantage de lieux à visiter, toujours aussi variés même si les décors ont tendance à se répéter.
Pour écourter vos trajets, les développeurs ont eu une idée bien sympa : vous permettre d'utiliser une voiture, qu'il vous faut préalablement retaper. Cela vous permet de jouer un peu les Mad Max, auquel les Fallout adressent d'autres clins d'œil comme l'armure de cuir noir et le compagnon chien. Et puisqu'on en est à parler de vos compagnons, sachez qu'ils se révèlent bien plus utiles dans cette suite, dans la mesure où il est possible de les gérer plus finement : vous pouvez à présent les équiper d'une armure et paramétrer leur attitude en combat, sans compter qu'ils gagnent désormais eux aussi des niveaux ! Si Fallout 2 bénéficie de quelques nouvelles fonctionnalités, les améliorations de jouabilité y sont en revanche trop discrètes : l'apparition d'une fonction d'auto-loot ("ramasser tout") serait appréciable si la navigation dans l'inventaire n'était pas toujours aussi pénible. D'autant que malgré l'introduction de l'argent, qui remplace les capsules de bouteille (les fameux Caps), les transactions sous forme de troc restent omniprésentes. Qu'on soit bien d'accord : ce n'est là qu'un petit détail pour un jeu de cette richesse et de cette qualité.