Eclipsé par Jubei Yagyu dans Onimusha 2, le brave Samanosuke Akechi se voit contraint de sortir à nouveau les armes pour repousser une dernière fois l'increvable Nobunaga, seigneur des Genma. A l'instar du premier volet, le personnage de Samanosuke reprend les traits de l'acteur japonais Takeshi Kaneshiro, mais se distingue par une maturité nouvelle qui transparaît lorsqu'on le compare au Samanosuke que rencontre Jacques en 1582. Celui-ci abandonne temporairement son armure de samouraï pour se glisser dans la peau d'un ninja afin d'infiltrer le vaisseau des Genma dans l'introduction, et ne semble pas avoir grand-chose à envier au Ryu Hayabusa de Ninja Gaiden. Doté du gantelet des âmes, Samanosuke est capable d'absorber les âmes des Genma et surtout de révéler son véritable potentiel en se transformant en Onimusha. Sa quête bascule lorsqu'au moment où il affronte son ennemi juré Nobunaga en combat singulier, il est subitement aspiré dans une faille spatio-temporelle qui le transporte à Paris en 2004.