Mutant Year Zero prend place dans un univers post-apocalyptique où notre infortunée Terre a été ravagée par les changements climatiques, des pandémies diverses et variées ainsi qu'une guerre nucléaire. Certains habitants sont parvenus à survivre : ils se sont installés dans un refuge qu'ils ont baptisé l'Arche.

Exception faite de l'Ancien, tous les habitants de l'Arche sont des mutants... en particulier les personnages que nous avons le plaisir de contrôler, Bromin, Duck, Selma et Farrow. Ces derniers constituent ce que l'on appelle des « traqueurs » ou stalkers dans la version originale. Leur tâche est relativement simple : sortir de l'Arche pour s'aventurer dans la Zone et revenir avec du matériel, des victuailles... tout ce qui peut servir à la survie du groupe et rendre son existence un peu plus agréable.

En début de partie, le joueur ne contrôle que deux de ces traqueurs : Bormin, une espèce de phacochère et Dux, un drôle de canard. Au fil de l'aventure, des missions qu'ils réalisent, ils vont de plus en plus loin dans la Zone, découvrent de nouvelles menaces et croisent le chemin de potentielles recrues démultipliant ainsi les options de jeu, les choix tactiques lors des combats.