Dans ce mode de jeu complet à part entière, une équipe de 5 joueurs est opposée à pas moins de 50 vagues d'ennemis à la difficulté croissante, ponctuées à chaque dizaine (vagues 10, 20, 30,..) d'une vague « Boss ». L'équipe dispose en début de partie d'un Fabricator, qu'elle peut déplacer dans la zone de son choix (qui devient dès lors le bastion de l'équipe pour le restant de la partie) et à partir duquel chaque joueur pourra construire différents éléments de défense requérant de l'énergie pour être assemblés. Chaque ennemi tué relâchera une petite quantité d'énergie, qu'il faudra ramasser en passant dessus, et tous les joueurs accumuleront ainsi de l'énergie sur eux, qu'il leur faudra ramener au Fabricator pour la mettre à disposition de l'équipe (des ennemis plus fort relâcheront plus d'énergie).

Avant le lancement d'une partie en Horde, chaque joueur peut choisir une classe parmi Soldat, Sniper, Ingénieur, Lourd et Repérage ainsi que sélectionner leurs Compétences. Si la sélection de classes spécifiques en mode Recrue (le plus facile) peut rester modérément superflu jusqu'à la vague 20, il sera impossible de progresser dans les vagues et les difficultés supérieures sans une combinaison bien pensée desdites classes, vous voilà prévenus !

Cela est d'autant plus vrai lorsque l'on prend en compte les bonus cumulatifs dont bénéficient les vagues ennemies à mesure que vous progressez dans la partie. En effet, à partir de la vague 11, les ennemis ont deux fois plus de santé ; à partir de la vague 21, ils sont également deux fois plus précis ; à partir de la vague 31, leurs armes vous infligeront deux fois plus de dégâts et enfin, à compter de la vague 41, ces trois bonus passent à 2,5x la valeur normale.