Presenté à l'E3 2017, le système de combat semblait être, au premier abord, un simple système de free-flow à l'instar des jeux Batman Arkham,mais il semblerait qu'il emprunte également au beat'm all comme Devil May Cry en donnant la possibilité de faire de puissants combos au sol mais aussi aériens. Vous aurez, par exemple, le loisir d'envoyer vos ennemis dans les airs (et de les suivre ou non), de les enchainer avec vos combos avant de les projeter au sol en appuyant sur une touche, ou bien de les envoyer valser en maintenant cette même touche. Il vous sera également possible d'attirer vers vous un ennemi ou de vous propulser d'ennemi en ennemi grâce à votre toile. Il s'agit de rendre les combats plus dynamiques mais aussi plus variés. D'ailleurs, le directeur créatif Bryan Intihar insiste sur le fait qu'il faudra sans cesse jongler entre combats aériens et terrestres afin d'expérimenter toutes les possibilités de combos qu'offre le jeu.

Spider-Man aura également plusieurs gadgets à sa disposition afin de défaire ses ennemis. Comme par exemple, la "Web Bomb" qui permet d'entraver les mouvements de plusieurs adversaires à la fois ou le "Trip Wire", un dispositif à déclenchement qui attirera et collera contre une surface l'ennemi qui aura la malchance de le déclencher. Vous pourrez également l'utiliser en combat pour coller deux ennemis l'un à l'autre. Bryan Intihar nous dévoile également un dernier gadget, un drone capable de tirer des projectiles de toiles sur les ennemis afin de créer une diversion ou tout simplement attaquer une cible en particulier. Vous l'aurez compris, l'homme-araignée aura tout un arsenal à sa disposition afin de dynamiser et varier les combats…

Spider-Man sortira en exclusivité sur PlayStation 4 le 7 septembre 2018.