Eyeshield 21 sur Nintendo Wii est un jeu de football américain directement adapté du manga japonais. Le titre vous propose de retrouver Sena et ses amis dans des matchs remplis d'action où vous devrez utiliser votre dextérité avec le duo Wiimote/Nunchuk lors des phases de mini-jeux et de gagne-terrain. Le système de jeu reprend celui du précédent opus DS avec des choix à effectuer façon pierre-feuille-ciseaux.