Dans cette nouvelle campagne se déroulant durant la guerre du Vietnam, John Rambo, accompagné de Barry, Messner et Danforth, devra remplir trois missions périlleuses en plein territoire ennemi. De nouveaux ajouts sont également de la partie, dont notamment de nouvelles armes, un nouveau mode de difficulté appelé "John Rambo", ou encore l'ajout de nouveaux trophées.