Adaptation du jeu de plateau éponyme, Space Crusade se déroule dans l'univers de "dark fantasy" futuriste qu'est Warhammer 40000.
Trois sections de Space Marines, les soldats d'élite de l'Imperium, sont dépêchées pour prendre d'assaut des Space Hulks, vaisseaux spatiaux à la dérive, où toutes sortes d'ennemis ont trouvé asile. C'est donc à la tête des Blood Angels, des Ultramarines ou des Imperial Fists que l'on doit exterminer des Marines du Chaos, des Orks, des Gretchins, des Androïdes ou un redoutable Dreadnought à bord de ces épaves. Des évènements aléatoires (des pièges, une attaque surprise de Genestealer, etc.) viendront perturber leur progression ou, plus rarement, l'aider.
Diverses missions sont assignées aux troupes de l'Adeptus Astartes, qui disposent pour les remplir d'un armement lourd et de diverses pièces d'équipement, comme un bras bionique ou des viseurs laser.
S'il survit à la mission, le chef de l'escouade peut monter en grade, gagner du matériel et accroître ses capacités de meneur (il dispose d'ordres stratégiques supplémentaires). Mais s'il décède au cours de son sacerdoce, il sera gratifié d'une jolie image de sa mort et devra recommencer au grade de sergent.
Mêlant habilement stratégie et chance (les résultats des combats dépendent d'un jet de dé spécial), Space Crusade offre une immersion intéressante dans l'éternel combat au nom de l'Empereur putréfié de l'Humanité.