La famille de Ezio Auditore a été victime d'une conspiration, tous les hommes de la famille ont étés pendus sauf Ezio qui s'est enfuit.
Avec l'aide des autres assassins, voleurs et courtisanes, Ezio va partir dans différentes villes pour tuer les templiers qui sont responsables de la mort de son père et de son frère, ce chemin le mènera à Venise où il aidera les voleurs à prendre le contrôle de la ville, il partit pour Rome et tua Borgia, qui est devenu pape.
