Après avoir perdu le contact avec BRAVO Team, ALPHA Team des S.T.A.R.S. se rendent dans les Arklay Mountains. Ils découvrent l'hélicoptère de BRAVO Team. Ils trouvent aussi le cadavre de Kevin dans dedans de l'appareil. Ensuite, dans la forêt, les S.T.A.R.S. sont attaqués par des Cerberus (des chiens). Un des S.T.A.R.S. se fait tuer. Wesker sauve la situation pour les autres et le groupe se réfuge dans la sombre mansion. Cette mansion est gigantesque. Un des S.T.A.R.S. manque à l'appel en arrivant dans le Hall d'Entrée. Tout change dépendament de la personne qu'on a choisit. Si Chris est choisi, Wesker et Jill disparaissent. Si Jill est choisi, Wesker disparait et Barry reste avec nous. On apprend que ce qui a causé tout ceci est le T-Virus, développé par Umbrella. On sait maintenant que la mansion était un lieu de recherche mais un "incident" est arrivé. Le T-Virus a été libéré et la moitié les scientifiques sont mort au labo. Un autre moitié plus en surface, commence à ressentir les symptomes du T-Virus. Plusieurs créatures essaye de bloquer Chris et Jill. Les Zombies, les Cerberus, les Crimson Heads, les Hunters, Neptune, la PLANT-42, Yawn et même le Tyrant. Le problème avec le T-Virus, c'est que la chance qu'un être infecté produise un Tyrant est de 1/1 000 000. On apprend que William Berkin, a abandonné le T-Virus et s'est lancé à concevoir le fameux G-Virus. William Berkin espérait avoir le meilleur virus avec le G-Virus. Il espérait ainsi impressionner Albert Wesker, Alexia Ashford, Edward Ashford et Sir Spencer. On apprend aussi que Wesker et Birkin et tout testé les virus et leurs effet sur Lisa Trevor, la fille de George Trevor, qui a construit la mansion. Lisa a été implantée du T-Virus, un Ebola Virus, du G-Virus et même du "Nemesis Parasite" qu'Umbrella venait de développer en France. Lisa Trevoir devient une abomination intuable. Le T-Virus lui offre une grande force. Le Ebola Virus, mélé avec le T-Virus augmente la capacité aux attaques physiques il aide à survivre. Le G-Virus retient le "Host" en vie. Le Nemesis Parasite offre un defense incroyable. Après une longue bataille, Wesker et Chris ou Jill lance Lisa Trevor dans un abime. Il survivant de BRAVO Team, Richards se fait dévorer. Chris rencontre Rebecca, qui a survécu aux évènements de Resident Evil 0. Finalement, Chris ou Jill atteint le labo souterrain d'Umbrella. On apprend finalement que Wesker travaillait pour Umbrella depuis tout se temps. Les S.T.A.R.S. n'étaient que des pions pour prouver la force du T-Virus. Ils ne jouaient qu'un role, celui de résister face aux créatures le plus longtemps possible. Finalement, le Tyrant est libéré lorsque celui-ci "tue" Wesker. Chris ou Jill élimine le Tyrant dans le labo. Finalement, le Self-Destruct System est activé. Chris libère Jill ou Jill libère Chris qui est dans une prison. Finalement, les survivants font un signal lumineux à Brad, le Pilote des S.T.A.R.S. Les survivants affrontent une dernière fois le Tyrant. Celui-ci est très puissant. Le Tyrant est finalement éliminé par une Rocket. La mansion explose et les survivants quittent...
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