Alors que les anciens membres du S.T.A.R.S. continuent leur combat contre la multinationale Umbrella, un agent de l´U. S. Stratcom, Bruce McGivern, est envoyé sur un navire de croisière, le Spencer Rain, appartenant à Umbrella afin d´y mener une enquête suite à la prise de celui-ci par des terroristes. Cependant quelques jours auparavant, le terrible Virus-T, le même qui avait ravagé Raccoon City, a été volé dans les locaux d´Umbrella à Paris. A son arrivé Bruce découvre un paquebot infesté de zombies. Le Virus-T a une fois de plus été libéré et voilà Bruce livré à lui-même face à l´enfer et à un homme mystérieux répondant au nom de Morpheus qui semblerait être la cause de cet accident. Mais que s´est-il passé réellement et sont-ils les seuls survivants à bord ? C´est à Bruce de trouver la réponse et de survivre à l´horreur.
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