Six ans ont passé depuis les évènements de Resident Evil 2. La société Umbrella Corp. n’est plus que l’ombre d’elle-même et Raccoon City a tout bonnement été rayée de la carte par la force nucléaire sitôt que les autorités eurent pris connaissance de la propagation du Virus T. Pendant ce temps, le héros du second opus, Leon S. Kennedy, a travaillé en étroite collaboration avec le gouvernement pour devenir un agent surentraîné chargé de veiller à la protection de la famille présidentielle. Resident Evil 4 débute lorsque l’agent Kennedy est envoyé en mission ultra secrète dans un endroit reculé d’Europe afin de trouver et de ramener saine et sauve, Ashley Graham, la fille du président kidnappée quelques heures auparavant. Vous êtes amené dans une charmante bourgade sombre et lugubre par deux policiers espagnols. Ces derniers vous laissent à quelques centaines de mètres du village. Tandis que vous shootez quelques corbeaux et visitez la forêt, une ombre passe devant la fenêtre de la maisonnette au bout du chemin. Vous vous rendez à l’intérieur et là, un individu tente de vous pourfendre à la hache mais quelques balles bien placées lui feront retrouver le sommeil éternel. La camionnette de nos amis policiers est également prise à partie et vous vous retrouvez désormais seul dans ce village en feu et aux mains d’étranges habitants aux rites malsains et au sens de la réception plus qu’approximatif. Vous apprenez rapidement qu’une organisation religieuse dénommée « Los Illuminados » se cache derrière tout cela. A vous maintenant de savoir ce qui se trame derrière cet étrange tableau…