Simple? Toutes sont simples à partir du moment où tu te renseignes et ne fonces pas tête baissée en plein dans le mur.
Mais si tu veux une distro de qualité rapide à prendre en main, tu peux t'orienter vers openSUSE, avec son YaST, un logiciel qui permet de gérer la quasi totalité de ce que tu voudras toucher sur ton système, depuis un même centre de commande, tout en interface graphique et assez explicite.
Niveau compatibilité logicielle, à partir du moment où tu restes sur les sentiers battus des distributions les plus grosses (debian, fedora, openSUSE, archlinux, slackware, gentoo, ...), tu n'auras aucun problème. Les paquets DEB (debian, ubuntu, ...) sont compatibles entre eux, donc potentiellement tous les paquets d'ubuntu seront sous debian (plus encore du fait que c'est ubuntu qui prends les paquets de debian); idem pour les distros RPM (fedora, opensuse, mageia) compatibles entre elles, et les distros tarballs (arch, slack, ...). Et puis, même si un paquet n'est pas dispo dans les dépôts de ta distribution (ce qui est très très rare dans une utilisation classique), tu peux toujours le chercher dans d'autres dépôts compatibles (même si c'est un peu crade), le compiler toi-même, voir utiliser des utilitaires comme Alien qui te convertissent des paquets RPM en DEB et inversement, par exemple.