Après avoir sauvé la vie du président des États-Unis, deux agents des Services Secrets sont nommés à un nouveau poste dans le Dakota du sud au sein d'un entrepôt « spécial » nommé Warehouse 13. C'est un service qui abrite les objets aux propriétés surnaturelles que le gouvernement américain a collecté à travers les siècles. Le duo a alors pour mission de récupérer d'éventuels nouveaux artefacts susceptibles de mettre la population en danger.