L'histoire se déroule dans la ville de Empire City, une cité qui sombre dans le chaos après avoir été la cible d'une explosion et mise en quarantaine. Cole MacGrath, un coursier qui portait la bombe, sort indemne de l'explosion. Il se découvre alors des super-pouvoirs et tente de faire la vérité sur les évènements, accompagné de sa fiancée Trish et de son ami d'enfance Zeke.
Au cours du jeu, Cole rencontre plusieurs ennemis, mais le plus important est "Kessler". Celui-ci tue Trish, pervertit Zeke, et enfin affronte Cole. Finalement, lorsque Cole l'a battu, Kessler dit faiblement "Trish, je t'aime, pardonne-moi.". C'est alors que Cole apprend la terrible vérité :
Dans le futur, une terrible créature est apparue, la Nemesis. Etant d'une puissance immense, le monde s'effondrait sous ses coups. Un homme, Kessler, possédait des pouvoirs électriques très puissants, mais pas assez puissants pour vaincre la bête. Kessler décida donc de s'enfuir avec sa famille. Mais la Nemesis les avait retrouvés, et avait anéanti ses proches. Se sentant trop faible, cet homme utilisa ses pouvoirs pour remonter dans le temps, et trouver un certain Cole. En réalité, Cole n'est autre que lui-même, dans le passé. Kessler a fait en sorte que Cole active involontairement la métasphère (la "bombe" du début du jeu, un objet puissant qui prend l’énergie de beaucoup de personnes et la concentre en une seule, en l'ocurrence ici : Cole). En l'activant, Cole devient très puissant. En tuant Trish, Kessler voulait que Cole n'aie plus d'attache comme lui en avait eu dans son futur, et donc puisse être prêt lorsque la Nemesis verra le jour.
Kessler meurt par la suite, en regardant la photo de son mariage avec Trish sur laquelle apparaît aussi Zeke, son meilleur ami.
