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Les lentivirus sont la cause d’immunodéficiences, comme le VIH, de dégénérescence du système nerveux central, d’anémie ( EIAV chez le cheval), et de maladies pulmonaires et articulaires ( Visna et CAEV chez la chèvre et le mouton), et présentent un temps de latence.
Les spumavirus, souvent trouvés chez les singes, ne sont pas associés à des maladies à l’heure actuelle.
Réplication et dissémination d’un rétrovirus: l’exemple du VIH-1
Grâce à de très nombreux travaux sur la structure et la réplication du VIH-1 et celles d’autres rétrovirus, on peut très schématiquement décrire le cycle de multiplication du VIH-1 en dix étapes.
Les cinq premières étapes concernent la formation du provirus. Ce sont, dans l’ordre: ( 1) la reconnaissance entre le virus et la cellule grâce à des interactions entre la glycoprotéine de surface SUgp120 du virus ( correspondant aux spicules du virus) et deux récepteurs à la surface de la cellule, le CD4 et un récepteur de chimiokine; ( 2) la fixation du virus à la cellule; ( 3) la fusion des membranes cellulaire et virale conduisant à l’entrée de la nucléocapside dans le cytoplasme de la cellule; ( 4) la synthèse de l’ADN proviral par la transcriptase inverse dans la nucléocapside; ( 5) la translocation de l’ADN proviral associé à des protéines virales et cellulaires dans le noyau de la cellule et son intégration dans le génome de la cellule hôte par l’intégrase virale.
Les cinq étapes suivantes correspondent à l’expression de l’ADN proviral parasite et à la formation de nouvelles particules virales. Ce sont: ( 6) la synthèse du génome ARN viral; ( 7) celle des autres ARN viraux par épissage de l’ARN viral initial, et leur transport dans le cytoplasme; ( 8) la synthèse des protéines virales sous forme de précurseurs polyprotéiques, et leur transport en direction de la membrane externe; ( 9) à ce niveau a lieu l’assemblage des protéines virales, et l’encapsidation du génome ARN dans les particules virales en formation; ( 10) le bourgeonnement, la maturation et la libération des nouvelles particules virales dans le milieu extracellulaire.
La libération du VIH par les cellules infectées est très active, puisque des centaines à des milliers de particules virales sont produites chaque heure, pendant toute la vie de la cellule. Chez les personnes infectées par le VIH-1, on le retrouve dans de nombreux compartiments du corps, et plus particulièrement dans le sang, les sécrétions sexuelles, et en grande quantité associé aux ganglions lymphatiques.
La transmission du virus intervient lors de rapports hétéro- et homosexuels non protégés, à la suite de l’échange de seringues contaminées entre personnes usant de drogues par injection intraveineuse, et éventuellement à la suite de transfusions sanguines si le don de sang n’a pas été contrôlé. Après exposition au virus sous forme libre et/ou de cellules infectées, il semble que quelques heures suffisent pour que la contamination soit irréversible. L’infection s’installe avec, dans la majorité des cas, des signes cliniques allant des nausées et céphalées aux fortes diarrhées avec perte de poids. Cette première phase de l’infection correspond à une multiplication active du virus dans les monocytes et les macrophages, les premières cibles cellulaires du VIH-1, puis, de façon très active, dans les lymphocytes T. La charge virale dans le sang des personnes en primo-infection est très élevée, de l’ordre de 105 à 106 copies de virus par millilitre. La présence de grandes quantités de virus et de cellules infectées induit au bout de quelques semaines une réponse immune à médiation cellulaire et humorale ( la séroconversion anti-VIH), causant une forte réduction de la charge virale dans le sang. La phase dite asymptomatique suit la primo-infection et peut durer plusieurs années au cours desquelles le virus continue de se répliquer dans les lymphocytes T-CD4 et les organes lymphoïdes, les réservoirs du virus, en échappant à la réponse immune grâce à sa variabilité génétique liée à sa réplication intense. Cette stratégie réplicative du VIH ne cesse de stimuler, puis d’endommager le système immun – un lymphocyte T-CD4 infecté par ce virus a une vie réduite à un ou deux jours –, conduisant à sa destruction progressive. C’est pourquoi deux indicateurs très précieux en clinique sont la charge virale dans le sang et le niveau de lymphocytes T-CD4.
Quand le système immun est affaibli, des infections opportunistes touchant les poumons, les intestins et le système nerveux central, des cancers cutanés ( sarcome de Kaposi) apparaissent et signent les premières phases du sida ( syndrome d’immunodéficience acquise). Lors de la phase finale conduisant à la mort, les réponses immunes disparaissent et la charge virale dans le sang remonte fortement.
Des médicaments anti-VIH pour enrayer la multiplication du virus et l’arrivée du sida.
Les données accumulées sur la réplication du VIH, la structure et la fonction des enzymes virales, comme la transcriptase inverse et la protéase, ont permis d’élaborer des médicaments assez spécifiquement anti-VIH.
Les plus utilisés en cliniques sont les anti-RT, inhibiteurs de la transcriptase inverse, qui bloquent les phases précoces du cycle viral, et les anti-PR, qui bloquent ses phases tardives en attaquant la protéase. Leur association, connue sous le vocable de trithérapie ( deux anti-RT, et un anti-PR), permet de réduire de cent à trois cents fois la charge virale dans le sang, et semble aussi le faire dans les organes lymphoïdes, avec pour résultats une très nette amélioration de l’état clinique des personnes infectées. Cependant, cette trithérapie est lourde – elle exige de fréquentes prises de médicaments –, et environ un tiers des personnes traitées ne la supportent pas. Enfin, le recul n’est pas encore suffisant pour savoir si une résistance à la trithérapie peut apparaître, comme c’est le cas avec les anti-RT et les anti-PR seuls.
L’organisation génétique des rétrovirus VIH et MuLV et le développement des vecteurs rétroviraux.
Dans l’ADN proviral, qui parasite l’hôte cellulaire, trois gènes de structure, GAG, POL et ENV, sont encadrés par des éléments qui contrôlent leur expression ( séquences répétées LTR) alors que l’encapsidation et la transcription inverse de l’ARN génomique viral sont régulées par les séquences PBS, E/DLS et PPT. En ce qui concerne les gènes de structure, GAG code pour les protéines de constitution de la membrane interne et de la nucléocapside du virus, POL code pour les enzymes protéase, transcriptase inverse et intégrase retrouvée dans la nucléocapside du virus, et ENV code pour les deux glycoprotéines formant les spicules du virus, celle de surface et l’autre transmembranaire ( SUgp120 et TMgp41 chez VIH-1).
VIH-1 se distingue du virus MuLV par le codage d’un grand nombre de protéines de régulation intervenant dans l’expression du provirus, comme TAT et REV, lors de la formation des particules virales VIH-1, comme VPU, VIF et NEF, et au cours des premières étapes de l’infection virale, comme VPR. Chez MuLV, une seule protéine de régulation a été identifiée, le GlycoGAG, qui est impliqué dans les pathologies induites par différentes souches de MuLV.
La taille assez réduite de l’ADN proviral MuLV, moins de10 000 paires de bases, a facilité de nombreuses études génétiques et de larges manipulations de ce génome et a abouti à la mise au point de vecteurs rétroviraux pour le transfert de gènes. L’organisation génétique de base d’un vecteur rétroviral dérive du
