Deux ans après avoir vaincu Clockwerk et récupéré toutes les pages du Volus Ratonus, Sly et son équipe tentent de s’introduire dans le musée d’histoire naturelle du Caire afin de voler les morceaux de l’oiseau géant qui pourraient être utilisés à de mauvaises fins. Ceux-ci ont cependant déjà été volés par d'autres et quand Carmelita fait irruption pour arrêter le gang de Cooper, sa partenaire Neyla pense plutôt à un coup du gang de Klaww. Ce groupe aux noirs desseins, utilise en effet les parties de l’ancien oiseau-machine et leurs pouvoirs pour servir leurs causes de malfrats. Commence ainsi pour nos héros un nouveau voyage à travers le monde pour récupérer et détruire les pièces de Clockwerk. Ils feront notamment la connaissance de la Comtesse, un autre agent d’Interpol et découvriront les projets du gang de Klaww d’utiliser son trafic d’épices (terme employé dans le jeu pour éviter les problèmes de classification, vu son utilisation et ses effets on comprend néanmoins facilement qu’il s’agit de drogue) dans un but encore plus maléfique.

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