Le deuxième volet stimule davantage les combats. Tout d'abord, les différents types de gardes offrent autant de moyens différents pour en venir à bout. Pas question d'affronter un soldat en armure lourde de la même manière qu'un archer ! Les actions au cours des combats se multiplient. Il est alors possible de prendre un garde en otage ou en assassiner un depuis une cachette, comme un banc ou un tas de foin. La gestion des assassinats depuis les airs a été aussi revue et plus d'endroits deviennent meurtriers pour les ennemis. Ainsi, plus besoin de grimper sur un toit pour en déloger les archers. Il suffit de se pendre à une corniche pour balancer les gardes dans le vide. Du coup, les meurtres deviennent plus instinctifs et facilitent l'immersion.

Quant à Brotherhood, il voit son système de combat encore amélioré. Non seulement toutes les techniques du deuxième opus restent valables, mais on peut littéralement enchaîner plusieurs ennemis à la suite. Dès qu'on tue un ennemi, il suffit d'en viser un autre et d'appuyer sur le bouton d'attaque pour l'assassiner aussitôt. La confrérie des Assassins permet aussi de confier le sale boulot à des sbires en appelant des recrues à l'aide. Le mode multijoueur, par contre, ne permet aucun combat. Seuls des assassinats classiques ou des humiliations (le fait de contrer un assassin repéré) sont faisables.