Toutes les races de la galaxie sont menacées et c'est vous, John Shepard, vétéran de guerre ayant fait jadis vos preuves, qui allez devoir mener à bien la mission de sauvetage, accompagné de votre commando. Cet "action-RPG "de science-fiction qu'est Mass Effect vous ouvre les portes d'un univers particulier, où vous rencontrerez toutes sortes d'êtres vivants, avec lesquels vos discussions auront un impact sur le déroulement des choses et sur la manière dont va évoluer le caractère de votre héros. Ainsi, selon les réponses que vous donnerez et les choix que vous aurez à effectuer, vous pourrez parfois avoir un réel impact sur le déroulement de certaines séquences, comme notamment décider du sort de diverses personnes, tel un dieu devant un simple mortel. Sachez d'ores et déjà que la soluce ne vous influence aucunement vers un caractère conciliant ou plutôt pragmatique à adopter, et que ce sera à vous de faire vos choix quant aux réponses à donner (choisir les répliques du haut donnent en général des points de conciliation, tandis que celles du bas donnent des points de pragmatisme). Quoi qu'il en soit, la trame principale et les objectifs à effectuer resteront les mêmes.
Pour mener à bien les missions, vous devrez vous constituer un commando de deux soldats, pour ensuite faire progresser les différentes capacités du groupe, comme dans tout bon RPG qui se respecte. La soluce suit la trame principale dans la peau de John Shepard, mais vous pouvez très bien créer votre propre héros en lui conférant d'autres capacités dans le mode prévu à cet effet. Vous rencontrerez de nombreuses personnes (et recevrez des messages radio), notamment à la Citadelle, qui vous demanderont de l'aide, ceci faisant ainsi l'objet de quêtes annexes que vous pourrez accomplir si vous souhaitez entièrement explorer l'univers de Mass Effect. Les déplacements s'effectuent à l'aide des deux sticks, vous visez avec LT et tirez avec RT, tandis que les boutons A, X, B, et Y vous servent respectivement à interagir/courir, dégainer, rengainer et vous soigner. Jusqu'ici, rien de bien nouveau dans le genre. La nouveauté concerne les ordres que vous pouvez donner à vos deux soldats grâce à la croix directionnelle. La commande haut vous sert à les envoyer à un endroit donné, la gauche les fait revenir vers vous, droite les fait attaquer et bas leur donne l'ordre de se mettre à couvert. De plus, les boutons LB et RB, une fois maintenus, font apparaître des "roues "qui vous permettent de changer/assigner une arme ou bien d'utiliser ou de faire utiliser divers pouvoirs acquis. A vos manettes !
Après avoir discuté brièvement avec le pilote, allez trouver le capitaine Anderson en parlant si vous le souhaitez au navigateur Pressly ou encore au docteur Chakwas. Vous faites face au spectre Nihlus, puis le capitaine viendra ensuite vous rejoindre pour vous assigner votre mission : récupérer une balise sur Eden Prime. Suite à la séquence, vous atterrissez sur les lieux.