Nioh possède plusieurs similitudes avec les jeux de la série des Dark Souls et Bloodborne, à commencer par le fait que la ressource qui vous servira à monter de niveau, l'Amrita, sera déposée à l'endroit de votre mort lorsque vous vous ferez écrabouiller par un ennemi. Vous aurez alors une unique chance d'aller la récupérer en activant votre tombe : si vous mourrez à nouveau avant de l'avoir fait, toute l'Amrita perdue le sera pour de bon ! Et, bien sûr, chaque fois que vous mourrez ou prierez à un Sanctuaire, vous aurez le plaisir de voir revenir tous les ennemis vaincus auparavant dans le niveau, à l'exception des Yokai qui se trouvaient dans des brumes de corruption et de certaines ennemis ponctuels.

Le système de combat, bien que différent, s'inspire lui aussi assez largement de celui des jeux sus-mentionnés. Équipé de l'un des cinq types d'armes principales présents dans le jeu, il vous faudra en effet parvenir à défaire des ennemis allant du simple bandit au démon cyclope en passant par d'autres monstruosités diverses et variées, afin de vous frayer un chemin jusqu'au boss de la mission, souvent très retord et qui ne se laissera pas vaincre facilement.

Enfin, en ce qui concerne les soins, vous retrouverez dans Nioh un système qui a fait ses preuves dans Bloodborne. Vous pourrez en effet régénérer votre santé en utilisant des Élixirs, que vous ne pouvez porter qu'en quantité limitée, mais que vous pouvez stocker dans votre réserve à mesure que vous en récupérez sur le corps de vos ennemis. Lorsque vous mourrez et revenez au dernier Sanctuaire, votre réserve d’Élixirs sert à renflouer votre stock actif, vous permettant de repartir aussi sec chasser du Yokai. Toutefois, si vous n'avez plus d’Élixir en réserve, alors vous devrez faire sans ou prendre le temps d'en récupérer sur les ennemis.