Le principal ajout à Sly 2 par rapport à son prédécesseur est la possibilité de jouer avec Murray et Bentley en plus de Sly (qui reste néanmoins le personnage principal). Chacun a ses caractéristiques et possède un gameplay différent de celui du raton laveur : Bentley est faible en combat mais peut pirater des terminaux et utiliser des bombes et fléchettes tandis que Murray est beaucoup plus fort et peut terrasser de nombreux ennemis mais n'est pas très agile. Chaque personnage possède désormais sa propre barre de vie et peut encaisser plus de coups. Le système d’amélioration est également plus souple, en plus des coffres à déverrouiller, et le jeu introduit VoleurNet. Grâce à ce magasin en ligne accessible depuis la planque, il est possible d’acheter de nouvelles capacités propres à chaque personnage et de les assigner librement aux touches souhaitées.

D’autres améliorations sont à noter dans ce deuxième épisode, à commencer par un level design bien plus ouvert se basant sur des « hubs » à la manière d’un Mario 64. Chaque niveau est en effet un monde ouvert à explorer librement où il suffit de se rendre avec le bon personnage au bon endroit pour débuter une mission. Plus ouverts, les mondes sont également plus nombreux puisqu’il y en a 8, soit trois de plus que dans le premier volet. Bien que le jeu soit un peu plus long, il n’en est pas pour autant plus difficile puisque les vies sont désormais illimitées. Parmi les autres ajouts, on trouve la possibilité de jouer les pickpockets pour dérober directement de l’argent aux gardes ainsi que celle de brancher un micro USB sur sa PS2 pour distraire les gardes au son de sa propre voix. Pas franchement indispensable mais qu’importe, Sly 2 est encore aujourd’hui l’épisode ayant reçu le meilleur accueil critique et également celui qui s'est le mieux vendu.