Deux ans ont passé et IO Interactive nous régale une fois de plus avec les aventures du meilleur tueur à gages au monde. Fini les crimes et l'argent sale : 47 s'est retiré. Profondément croyant, il s'est mis au service d'un prêtre sicilien, le père Vittorio, en tant que jardinier et a légué à l'Eglise toute sa fortune issue de ses contrats. Tandis qu'il enterre peu à peu son passé et qu'il cherche le pardon pour ses fautes, le prêtre se fait kidnapper. Les ravisseurs exigent une rançon que 47 ne peut pas payer puisqu'il a tout donné. Mais il est prêt à tout pour sauver son nouveau et seul ami. L'ancien tueur n'a pas d'autre choix que de contacter l'Agence qui le croyait mort, pour obtenir son assistance. Cette aide ne sera pas gratuite... Malgré lui, 47 enchaînera de nouveaux contrats et ses talents seront de nouveau mis à rude épreuve. Toujours aussi froid et professionnel, il devra affronter son passé et l'accepter, qu'il le veuille ou non. Car si l'Agence est disposée à l'aider à retrouver son ami, elle profite surtout de l'occasion pour envoyer son meilleur élément semer la mort aux quatre coins du monde.

Dans cette suite, 47 éliminera des pontes de la mafia, des généraux véreux et des gourous de secte, entre autres.Une fois de plus, il sera envoyé un peu partout dans le monde pour régler le compte de ses cibles. Ses techniques n'ont pas changé. On notera tout de même qu'en de rares occasions, il peut éliminer sa cible sans avoir recours à ses armes. Silent Assassin introduit donc le concept d'accident (faire rater une opération chirurgicale et tuer ainsi le patient, faire avaler un morceau de ce célèbre poisson japonais très venimeux, …). Les accidents seront repris et largement développés dans le prochain volet de la série : Blood Money.